Marsamxett Harbour ligger på den nordvästra sidan av Valletta och tillsammans med en serie stora bäckar - Sliema, Msida och Lazzaretto - ger lugn förtöjning för båtar eftersom den skyddas av landstoppet vid Dragutt Point och av steniga Manoel Island, nu ansluten till staden Gzira med bro. Marsamxett är åtskild från Grand Harbour av Vallettahalvön men tillsammans utgör de två vikarna den största naturhamnen i Europa.
Städerna Sliema, Gzira, Ta'xbiex och Msida sprider sig in i varandra längs den norra kanten av hamnen, medan den södra sidan är kantad med vallarna i Valletta och Floriana. En vidsträckt, långsamt förfallen fästning från 1700-talet står på Manoel Island samt ruinerna av ett isoleringssjukhus som användes på 1600-talet för att karantänska sjömän som misstänks ha pesten. Marsamxett Harbour är också hem för Maltas största segelbåtshamn, som sträcker sig ända uppför Msida Creek till Ta'xbiex.