Konstruerad av krämfärgad travertin tros den äldsta av klosterkapellen ha grundats av den heliga romerska kejsaren Charlemagne, även om dess apsis, freskerade radiella kapell och kloster slutfördes århundraden senare. Den romanska fasaden är huggen med apostlarnas figurer, medan det ståtliga klocktornet är inrett i Lombardstil. Tack vare sin närhet till Via Francigena-pilgrimsrutten mellan Frankrike och Rom var Sant'Antimo en av de mest kraftfulla benediktinerklostren i Toscana innan påven Pius II stängde den 1462. Under sina avskilda år användes kyrkan som vinkällare och ett kohus som blev en aktiv plats för tillbedjan igen först 1992.
Klostret Sant'Antimo är ett populärt stopp på dagsutflykter till Toscana från Rom, Florens och Siena som utforskar landsbygden kring Montalcino, Montepulciano, Pienza och San Quirico d'Orcia. En dags sightseeingturer inkluderar vanligtvis lunch med en provsmakning av lokalt Brunello di Montalcino-vin.